3D-printing evolueert gestaag

Magali Van Steenkiste, apotheker expert APB: “Op APB volgen we de techniek van 3D-printing op de voet, omdat het een innovatieve bereidingsmogelijkheid is, die in het kader van gepersonaliseerde therapie een toekomst kan hebben in de officina. We hebben samengezeten met de Universiteit van Luik om een onderzoeksonderwerp te kiezen dat niet alleen van academisch belang is, maar nuttig kan zijn in de apotheek en op termijn ook voor de patiënt.

Fludrocortisone acetaat (FCA)* leek ons een goede case, omdat het momenteel alleen beschikbaar is onder de vorm van een  magistrale bereiding en twee uitdagingen kent: de zeer lage dosering van de actieve stof (0,1 mg) die het moeilijk maakt om een homogeen preparaat te verkrijgen en de adhesieve aard van het poeder die leidt tot verlies, omdat het bijvoorbeeld aan de randen van de mortier blijft kleven. Vandaar dat het Therapeutisch Magistraal Formularium (TMF) aanraadt twee keer 5% te overdoseren bij de preparatie ervan, namelijk een keer bij de trituratie en een keer bij het maken van de capsules.”

*FCA wordt gebruikt bij aandoeningen zoals orthostatische hypotensie bij oudere personen (bloeddrukval bij rechtop staan) en de ziekte van Addison (onvoldoende aanmaak van het hormoon aldosterone en cortisol).

Onderzoek

Het was Wan Pok Liu, een tweede masterjaar student geneesmiddelenontwikkeling aan de KU Leuven, die zowel de magistrale bereiding van FCA als de 3D-geprinte bereiding maakte en beide vergeleek. Magali: “Als eerste stap maakte hij een trituratie van de cortisone, wat in feite een verdunning is met lactose om de afweegfouten bij kleine hoeveelheden te verminderen. Ook de grondstof die we gebruiken bij de Fused Deposition Modeling (FDM) techniek van 3D-printing, het zogenaamde filament, is in feite geen puur geneesmiddel maar een mix van het actief product  met polymeren tot een soort draad.” Van beiden werd het gehalte en de homogeniciteit bepaald.

Wan Pok: “Dit filament werd aangemaakt door de Universiteit van Luik ** via de Hot-melt extrusion techniek (HME) (zie foto’s 1 en 2). De tweede stap was dan het maken van de magistraal bereide capsules en de 3D-geprinte tabletten (printlets). Daarbij onderzocht ik vooral de mogelijke afwijkingen in de reproduceerbaarheid van beide en evalueerde de kwaliteitsparameters (uniformiteit massa en gehalte).

** Laboratoire de Technologie Pharmaceutique et Biopharmacie, Département de Pharmacie, Prof. Brigitte Evrard et Dr. Anna Lechanteur)

Foto’s 1 en 2 : Aanmaak filament in de Hot-melt extruder - © Université Liège

Verklaring zoeken

Wan Pok: “De belangrijkste verliezen tijdens de bereiding van de magistrale bereiding treden op tijdens het maken van de capsules en minder bij de trituratie. Wat betreft 3D-printing, doen de FCA-verliezen zich op dit moment voornamelijk voor tijdens de productie van het filament en minder tijdens het printen. Het blijft onduidelijk waarom deze verliezen optreden, ondanks het correct afwegen van het poeder. Misschien ligt het aan een onvoldoende homogene menging in de Hot-melt extruder, wat kan leiden tot een ongelijke verdeling van het geneesmiddel in het filament. Diverse polymeersamenstellingen worden momenteel ontwikkeld aan de Universiteit van Luik. Verder onderzoek is nodig om de oorzaak van het verlies te identificeren en op te lossen.

Voor- en nadelen

Magali voegt toe : “Inderdaad zal men dit verder onderzoeken, maar als we weten dat het verlies bijvoorbeeld stelselmatig 5% is, kunnen we dit compenseren met een hoger gedoseerd filament, net zoals bij de trituratie. Ook al hebben corticosteroïdenpoeders de eigenschap in de extruder te blijven kleven, toch is het grote voordeel van 3D-printing dat het filament als gestandaardiseerde grondstof kan dienen voor alle apothekers, omdat het in grote hoeveelheden wordt geproduceerd en het effectieve gehalte nauwkeurig kan vastgesteld worden. Bij trituratie, die elke individuele apotheker uitvoert zonder controle, kan er daarentegen veel meer variatie zijn. Het nadeel bij het printen is wel dat we voor het filament afhankelijk zijn van de universiteiten, of eventueel de industrie, omdat de productie ervan niet mogelijk is in de officina.”

Een uitdaging bij het printen zijn ook de hoge temperaturen – zowel tijdens het aanmaken van het filament (160°C) als tijdens het printen (180° C) – die degradatie kunnen veroorzaken van het actieve farmaceutische ingrediënt (API). Deze parameters kunnen eveneens aangepast worden.

Ontwerp en testen

Wan Pok: “Graag licht ik kort toe hoe ik de printlets heb ontworpen. Hiervoor gebruikte ik Tinkercad, een 3D-designsoftware, en Cura, een slicer waarmee ik de printparameters, zoals printtemperatuur, -snelheid, -patronen en extrusie, aanpaste en optimaliseerde. Ik heb ook testen uitgevoerd om de oplossnelheid van printlets en capsules te vergelijken. Omdat de 3D printlet vaak te traag oplost, heb ik zowel een cilindervormige als een wafelvormige printlet geprint (zie foto’s). Uit mijn testen bleek dat de capsules en de wafelvormige printlets voldoen aan de Amerikaanse Farmacopee-eis voor FCA-tabletten, waarbij 80% van de gelabelde hoeveelheid binnen 30 seconden vrijkomt. De wafelvormige printlets zouden bovendien ideaal kunnen zijn voor mensen met slikproblemen, omdat ze gemakkelijk kapot te bijten zijn.”

   
Cilinder- en wafelvormige printlet

Analyse en conclusie

Verdere analyse bevestigde dat zowel capsules als wafelvormige printlets ook voldeden aan de eisen van de Europese Farmacopee en het TMF op vlak van gehalte en uniformiteit van massa en binnen de grenzen van een conforme bereiding vielen. Wan Pok concludeert dat 3D-printen tijdbesparend kan zijn voor de apotheker om geneesmiddelen op maat te maken door verschillende doseringen in één batch te printen. Dat kan nuttig zijn in het kader van afbouwschema’s, omdat we daar te maken hebben met steeds lagere dosissen, hetgeen arbeidsintensief is bij een magistrale bereiding en sneller kan leiden tot fouten. Ook ziet hij 3D-printen als een oplossing voor dure wees-geneesmiddelen die de farmaceutische industrie vaak maar in heel kleine aantallen produceert.

Magali besluit dat we hebben kunnen aantonen dat de printlets kwaliteitsgewijs zeker even goed zijn dan de capsules en als voordeel hebben makkelijker slikbaar en personaliseerbaar te zijn. Om nog betere printlets te hebben, moeten we een beter filament hebben, want een correcte 3D-printing staat of valt met een correct filament. Daarom werken we samen met de Universiteit van Luik die hier verder mee aan de slag gaan op basis van onze bevindingen."

3D-printing ontwikkelt zich gestaag tot een haalbaar alternatief voor het bereiden van geneesmiddelen, zeker in de context van de officina-apotheek. In onze volgende blog laten we Anna Lechanteur van de Universiteit van Luik aan het woord met meer inzichten over dit onderwerp.

Meer artikels over 3D-printing, vind je op onze site. Tik eenvoudig bovenaan de zoekterm 3D in.